Tựa game sẽ diễn ra 9 năm sau sự kiện của Ground Zeroes và sự sụp đổ của Militaires SansFrontières, Big Boss tỉnh dậy sau cơn hôn mê thấy mình bị truy sát bởi một nhóm lính đánh thuêkhông rõ lai lịch, phải chứng kiến nhiều người lình vì bảo vệ mình mà hi sinh. Sau khi thoát rakhỏi bệnh viện dưới sự giúp đỡ của địch thủ củ của mình Ocelot ông quyết định phản công, ônglập nên một tổ chức lính đánh thuê mới tên là Diamond Dogs, lấy biệt danh mới là Venom Snake.Ông lên đường tới Afghanistan trong lúc diễn ra cuộc chiến Soviet­Afghan nhằm bắt những kẻđứng sau lưng phải đền tội. Nhưng mọi thứ lại không đơn giản như vẻ bề ngoài, ẩn dưới sự sụpđổ của Militaires Sans Frontières là một âm mưu vô cùng to lớn. MTG:V sẽ là nơi giúp ta trả lờicho câu hỏi tại sao Snake thay đổi hoàn toàn cách nhìn nhận về thế giới và trở thành một BissBoss máu lạnh sau này.

Nếu bạn đã chơi qua Ground Zeroes, thì phần lớn các yếu tố trong gameplay không có thay đổiđặt biệt, điều đó có nghĩa là người chơi sẽ được thả cào một môi trường rộng lớn nhằm trà trộnvào các điểm chiến lược trong khi tránh tai mắt quân thù. Trong phần này người chơi có thể dichuyển xung quanh thế giới game với các phương tiện khác nhau như xe, ngựa, máy bay,....Ngoài ra người chơi còn có khả năng kêu gọi hỗ trợ từ máy bay trực thăng hoạc kêu gọi viện binhdo AI điều khiển để hỗ trợ trong quá trình làm nhiệm vụ. Các viện binh này bao gồm: Quiet, mộtnữ xạ thủ bắn tỉa; D­horse, một chú ngựa giúp thồ hàng; D­Walker một cỗ máy chiến tranh diđộng có hỏa lực mạnh và cuối cùng là DD một chú chó sói được sanke cứu khi còn bé. Mỗi mộtđồng đội đều có các khả năng đặc biệt riêng có thể phát triển dựa trên mối quan hệ giữa Snakevới họ. Trong Phantom Pain người chơi sẽ chứng kiến sự quay trở lại của tính năng xây căn cứ,đây là nơi phát triển các loại vũ khí mới để bạn đi thực chiến. Snake cũng có thể bắt cóc các tênlính của đối phương để đem về cải tạo nhằm sử dụng chúng để hỗ trợ cho việc phát triển tổ chức.